De nouvelles versions d'enzymes bactériennes révèlent comment les antibiotiques pourraient être plus puissants

Recherche, Médecine translationnelle, Communiqués de presse

30 août 2023

Photo : LAGUNA DESIGN/Getty

M. La médecine moderne dépend des antibiotiques pour traiter les infections en désactivant les cibles situées à l’intérieur des cellules bactériennes. Une fois à l’intérieur de ces cellules, les antibiotiques se lient à certains sites sur des cibles enzymatiques spécifiques pour arrêter la croissance bactérienne. Des changements (mutations) aléatoires dans les gènes de ces cibles se produisent naturellement, rendant dans certains cas la cible plus difficile à fixer pour l'antibiotique et la version bactérienne résistante au traitement.

Pour cette raison, plus les antibiotiques ont été utilisés au fil du temps, plus grandes sont les chances que les populations bactériennes évoluent vers des mutants résistants aux antibiotiques existants, et plus il est urgent de trouver de nouvelles approches pour empêcher les traitements de devenir obsolètes. Les chercheurs étudient depuis des décennies les mutants résistants dans l’espoir que les mécanismes associés guideraient la conception de nouveaux traitements pour vaincre la résistance. Les efforts ont toutefois été limités, car les mutants résistants naturels ne représentent qu’une petite fraction des mutations susceptibles de se produire (l’espace mutationnel complet), la plupart des mutations des sites de liaison des médicaments ayant jusqu’à présent été négligées.

Pour relever ce défi, une nouvelle étude menée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine a appliqué une technologie appelée MAGE (ingénierie multiplexée du génome automatisé) pour générer l'inventaire complet des mutations de l'espèce bactérienne Escherichia coli où l'antibiotique rifampicine se fixe et désactive un enzyme bactérienne essentielle connue sous le nom d’ARN polymérase (RNAP). Les auteurs de l'étude ont créé 760 mutants RNAP uniques en remplaçant chacun des 38 éléments constitutifs des acides aminés qui constituent le site de liaison de la rifampicine sur E. coli par chacune des 20 options d'acides aminés présentes dans la nature. La croissance de ce pool de mutants a ensuite été testée dans différentes conditions, notamment un traitement à la rifampicine.

Publiée en ligne le 30 août dans la revue Nature, l'étude a révélé la présence de deux mutants, L521Y et T525D, hypersensibles à la rifampicine. Non seulement l’antibiotique empêche la croissance de ces mutants, mais il efface presque les populations bactériennes mutantes. Il s'agit d'une découverte remarquable, affirment les auteurs, car la rifampicine ne tue normalement pas E. coli, ni de nombreux autres agents pathogènes bactériens, mais arrête seulement leur croissance.

"Ce travail fournit une carte des interactions antibiotiques-bactériennes RNAP qui sera utile aux chimistes travaillant à s'appuyer sur les effets de l'étude en modifiant non pas les résidus de sites de liaison bactériens, mais plutôt la structure de la rifampicine et d'autres antibiotiques afin qu'ils se lient plus étroitement pendant puissance accrue », a déclaré Evgeny A. Nudler, PhD, co-chercheur principal de l'étude, professeur de biochimie Julie Wilson Anderson au département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone Health. "Nos résultats suggèrent également des moyens d'améliorer la capacité de la rifampicine à se lier aux protéobactéries, aux actinobactéries et aux firmicutes, des groupes bactériens qui incluent des mutations naturelles du RNAP qui les rendent vulnérables à la rifampicine."

E. coli stocke les instructions génétiques dans des chaînes d'ADN, mais les convertit ensuite en un matériel génétique apparenté dans l'ARN, le RNAP construisant les chaînes d'ARN qui guident la construction de protéines à partir d'acides aminés. Les mutants créés dans la nouvelle étude ont révélé que la rifampicine tue les bactéries en bloquant le RNAP, provoquant ainsi des collisions entre celui-ci et la machinerie cellulaire qui fonctionne dans le même espace moléculaire pour dupliquer l'ADN à mesure que les cellules se divisent et se multiplient. Cela provoque à son tour des cassures mortelles dans les deux brins d’ADN bactérien.

Dans d’autres conclusions de l’étude, certaines mutations du site de liaison RNAP d’E. coli augmentent considérablement la vitesse à laquelle le RNAP construit l’ARN, et donc la vitesse à laquelle il utilise les matières premières, y compris les éléments constitutifs des nucléotides comme les pyrimidines. Selon les chercheurs, ces travaux ont des implications significatives pour la compréhension du mécanisme d'action utilisé par les analogues nucléotidiques comme le médicament anticancéreux 5FU. Comprendre comment la déplétion en nucléotides sensibilise les cellules aux réserves de nucléotides peut aider à la conception de nouvelles thérapies combinées, disent-ils.